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Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients
Cotutela Universitat Politècnica de Catalunya i Université de Rennes 1Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk.
The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects).
In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group.
In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters.
Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters.
Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El sĂndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genĂ©tica asociada a un patrĂłn electrocardiográfico caracterĂstico y a un elevado riesgo de muerte sĂşbita cardĂaca (MSC), causada por fibrilaciĂłn ventricular (FV) en ausencia de cardiopatĂas estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificaciĂłn del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulaciĂłn del sistema nervioso autĂłnomo (SNA) se han relacionado con eventos arrĂtmicos en esta poblaciĂłn; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavĂa necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterizaciĂłn de la funciĂłn autonĂłmica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluaciĂłn exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulaciĂłn del SNA durante la noche, asĂ como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clĂnicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluaciĂłn de la funciĂłn autonĂłmica se llevĂł a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardĂaco, asĂ como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, asĂ como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordĂł la etiologĂa multifactorial del sĂndrome mediante un enfoque multivariado basado en un mĂ©todo de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraĂdos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en funciĂłn de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonĂłmicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificaciĂłn del riesgo en el SB a partir de la combinaciĂłn de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonĂłmica de estos pacientes a partir de modelos fisiolĂłgicos. En primer lugar, mediante la implementaciĂłn y evaluaciĂłn de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonĂłmica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificaciĂłn recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evoluciĂłn temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, asĂ como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar caracterĂsticas extraĂdas del modelado fisiolĂłgico, un Ăşltimo estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta Ăşltima etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clĂnica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonĂłmicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretaciĂłn permite mejorar la estratificaciĂłn del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapĂ©uticas aplicadas. La metodologĂa propuesta se presenta como un instrumento para la identificaciĂłn de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrĂan beneficiarse de la implantaciĂłn de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractĂ©risĂ©e par la survenue d’une
syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur
structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques.
Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements
appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre,
elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système
nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs
implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à -dire
les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de
mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients
asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite.
Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du
SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal,
machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement
originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques
et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat
d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de
l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013
dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hĂ´pitaux
français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin
de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés
en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients
symptomatiques devaient prĂ©senter les symptĂ´mes documentĂ©s suivants : arrĂŞt cardiaque dĂ» Ă
une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes.
La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant
24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était
réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France)
à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32
patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur
Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000
Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis
chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3
périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil
de données pendant la nuit.
La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des
méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une
des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme
réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise
en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques
fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi
été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions
temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes
spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité
du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la
littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver
des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats
ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une
baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test
d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus
sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté
une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par
rapport aux patients asymptomatiques.
L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de
capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée
a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée
sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices
autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier
les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques,
permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de
sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives.
Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes
a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les
données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur
classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant
la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque
dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs.
Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification
par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle,
l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques.
Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière
à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des
ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe
incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses
hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur
des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres
du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces
paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles
spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences
significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs,
les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives
des paramètres diastoliques ventriculaires.
Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme
d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques,
des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive
réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort
chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont
montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les
analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort,
ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats
obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique
cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients
symptomatiques et asymptomatiques.
En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi
qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients
symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques
majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations
électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats
obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des
résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus,
étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets
asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification
du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire
a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques
et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse
permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome
de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation
d’un DI.Postprint (published version
Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients
Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk.
The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects).
In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group.
In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters.
Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters.
Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El sĂndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genĂ©tica asociada a un patrĂłn electrocardiográfico caracterĂstico y a un elevado riesgo de muerte sĂşbita cardĂaca (MSC), causada por fibrilaciĂłn ventricular (FV) en ausencia de cardiopatĂas estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificaciĂłn del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulaciĂłn del sistema nervioso autĂłnomo (SNA) se han relacionado con eventos arrĂtmicos en esta poblaciĂłn; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavĂa necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterizaciĂłn de la funciĂłn autonĂłmica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluaciĂłn exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulaciĂłn del SNA durante la noche, asĂ como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clĂnicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluaciĂłn de la funciĂłn autonĂłmica se llevĂł a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardĂaco, asĂ como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, asĂ como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordĂł la etiologĂa multifactorial del sĂndrome mediante un enfoque multivariado basado en un mĂ©todo de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraĂdos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en funciĂłn de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonĂłmicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificaciĂłn del riesgo en el SB a partir de la combinaciĂłn de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonĂłmica de estos pacientes a partir de modelos fisiolĂłgicos. En primer lugar, mediante la implementaciĂłn y evaluaciĂłn de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonĂłmica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificaciĂłn recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evoluciĂłn temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, asĂ como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar caracterĂsticas extraĂdas del modelado fisiolĂłgico, un Ăşltimo estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta Ăşltima etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clĂnica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonĂłmicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretaciĂłn permite mejorar la estratificaciĂłn del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapĂ©uticas aplicadas. La metodologĂa propuesta se presenta como un instrumento para la identificaciĂłn de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrĂan beneficiarse de la implantaciĂłn de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractĂ©risĂ©e par la survenue d’une
syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur
structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques.
Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements
appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre,
elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système
nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs
implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à -dire
les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de
mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients
asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite.
Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du
SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal,
machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement
originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques
et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat
d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de
l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013
dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hĂ´pitaux
français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin
de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés
en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients
symptomatiques devaient prĂ©senter les symptĂ´mes documentĂ©s suivants : arrĂŞt cardiaque dĂ» Ă
une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes.
La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant
24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était
réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France)
à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32
patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur
Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000
Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis
chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3
périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil
de données pendant la nuit.
La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des
méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une
des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme
réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise
en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques
fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi
été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions
temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes
spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité
du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la
littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver
des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats
ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une
baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test
d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus
sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté
une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par
rapport aux patients asymptomatiques.
L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de
capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée
a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée
sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices
autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier
les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques,
permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de
sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives.
Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes
a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les
données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur
classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant
la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque
dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs.
Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification
par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle,
l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques.
Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière
à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des
ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe
incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses
hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur
des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres
du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces
paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles
spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences
significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs,
les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives
des paramètres diastoliques ventriculaires.
Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme
d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques,
des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive
réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort
chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont
montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les
analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort,
ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats
obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique
cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients
symptomatiques et asymptomatiques.
En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi
qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients
symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques
majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations
électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats
obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des
résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus,
étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets
asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification
du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire
a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques
et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse
permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome
de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation
d’un DI
Class imbalance impact on the prediction of complications during home hospitalization: a comparative study.
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Heart rate differences between symptomatic and asymptomatic Brugada syndrome patients at night
Peer ReviewedPostprint (author's final draft
Análisis del ECG para la detecciĂłn automática del patrĂłn caracterĂstico del sĂndrome de Brugada
El sĂndrome de Brugada es una enfermedad hereditaria caracterizada por un patrĂłn electrocardiográfico caracterĂstico, asĂ como por un aumento del riesgo de sufrir arritmias cardĂacas y muerte sĂşbita. No existen actualmente indicadores objetivos que permitan determinar el riesgo individual, por lo que la elegibilidad para la implantaciĂłn de desfibriladores automáticos implantables con el fin de prevenir eventos de muerte sĂşbita genera todavĂa gran controversia. Dado que el electrocardiograma (ECG) proporciona informaciĂłn cardĂaca de forma no invasiva, se presenta un algoritmo automático capaz de detectar parámetros electrocardiográficos relevantes en la enfermedad. De este modo, futuros estudios que incluyan grandes series de pacientes permitirán determinar el valor pronĂłstico de las diferentes variables detectadas. El algoritmo integra funciones disponibles previamente desarrolladas para la lectura y delineaciĂłn de señales ECG y propone una expansiĂłn centrada en la detecciĂłn de parámetros como la carga de latidos con patrĂłn de Brugada, elevaciĂłn del segmento ST, duraciĂłn del segmento ST y de los intervalos PR, QRS y QTc, la variabilidad del ritmo cardĂaco (VRC), la alternancia de la onda T o la carga de extrasĂstoles ventriculares, entre otros. El cĂłdigo se testeĂł en registros ECG continuos de 12 derivaciones y 24 horas de duraciĂłn de dos pacientes con diferentes grados de severidad y un caso control, obteniendo tendencias relacionadas con la VRC y la carga de latidos con patrĂłn de Brugada. Asimismo, se analizaron diferentes colocaciones de los electrodos con el objetivo de concluir la configuraciĂłn más sensible para la detecciĂłn del patrĂłn caracterĂstico.Postprint (published version
Health outcomes from home hospitalization: multisource predictive modeling
Background: Home hospitalization is widely accepted as a cost-effective alternative to conventional hospitalization for selected patients. A recent analysis of the home hospitalization and early discharge (HH/ED) program at Hospital ClĂnic de Barcelona over a 10-year period demonstrated high levels of acceptance by patients and professionals, as well as health value-based generation at the provider and health-system levels. However, health risk assessment was identified as an unmet need with the potential to enhance clinical decision making. Objective: The objective of this study is to generate and assess predictive models of mortality and in-hospital admission at entry and at HH/ED discharge. Methods: Predictive modeling of mortality and in-hospital admission was done in 2 different scenarios: at entry into the HH/ED program and at discharge, from January 2009 to December 2015. Multisource predictive variables, including standard clinical data, patients' functional features, and population health risk assessment, were considered. Results: We studied 1925 HH/ED patients by applying a random forest classifier, as it showed the best performance. Average results of the area under the receiver operating characteristic curve (AUROC; sensitivity/specificity) for the prediction of mortality were 0.88 (0.81/0.76) and 0.89 (0.81/0.81) at entry and at home hospitalization discharge, respectively; the AUROC (sensitivity/specificity) values for in-hospital admission were 0.71 (0.67/0.64) and 0.70 (0.71/0.61) at entry and at home hospitalization discharge, respectively. Conclusions: The results showed potential for feeding clinical decision support systems aimed at supporting health professionals for inclusion of candidates into the HH/ED program, and have the capacity to guide transitions toward community-based care at HH discharge
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